一种新的转基因监管体系（上）

      编者按：鉴于当前对GMO的监管未能依据科学以及过度监管，斯坦福大学胡佛研究所的Henry Miller 等4位学者在《自然生物技术》撰文提出了一种更为合理的监管办法。基因农业网将全文分为两部分，本文为其中上篇，论述美国转基因作物商业化20年来的监管教训。

      基因农业网编译（Panda翻译，杨宁校对）：分子技术在基因工程中的应用为植物育种家提供了有效工具，使旧作物拥有了特定的新性状。20多年以来，基因工程作物已经成为人类历史中被审查最严格的食物，尽管这种沉苛的监管负担完全没有合理的科学依据。

      从正式的风险评估到实际应用的情况，无数研究都未能找到与基因工程作物相关的新增的风险，但是，这种法规负担丝毫没有减轻或是合理化的迹象。相反这种监管制度越来越严苛了。随着对生物学的了解日益加深，可用于精准育种的技术也越来越多，包括基因组编辑、合成生物学、寡核苷酸诱导的定向突变、农杆菌渗入法、转基因根茎嫁接以及反向育种等，移除不必要的法规障碍迫在眉睫。

      本文中，我们将描述一种基于风险评估的方法，它最早于1989年由国家研究委员会（NRC，美国华盛顿）提出概要，后来被收入风险评估的“斯坦福模型”中。当前正值美国法规监管框架重新评估之际，我们也拥有了半个世纪的转基因经验和近20年的基因工程作物商业化经验。现在，正是改用这类风险评估监管新办法的最好时机。

      基因工程作物商业化20年

      在全球约30个国家中有超过1800万农民在面积超过1.75亿公顷的土地上种植基因工程作物，以获取更稳定、更高的产出，同时投入更低，对环境的影响也更小。不过，这些转基因新品种中，只有几种商业化作物类型得以大规模种植，改良的性状也多是抗虫或抗除草剂。

      这些商业化的作物已经为种植者、消费者和生态环境带来了实实在在的好处。尽管如此，实际上基因工程作物或是其他农业技术的许多长期好处或许在很多年内都不会表现出来。现在已经出现的新性状包括抗旱、水资源利用、土壤利用以及促进植物高效生长的营养剂、补充人体所需微量营养素（“生物强化作物”）以及合成高附加值分子如药物（“生物药物反应器”）等，但其中只有很少几个被商业化。田间测试以及耗费高昂的监管成本意味着许多大有前途的新品种将永远与市场无缘。

      理想状态下，法规审查的力度应当与风险水平成正比，但全世界与基因工程作物的所有法规制度都交出了不及格的答卷。大多数案例中，法规监管的力度实际上都与风险成反比。考虑到基因工程作物在全球的商业化应用经验和目前我们对植物基因组的了解程度，这类监管方法既没有科学依据也没有逻辑可言。

      为什么法规改革的时机已经成熟

      我们在此提出的对生物技术作物进行监管的方法是在本杂志约20年前提出的模型基础上进行的优化。这类方法如果最终能被采用，将再合适不过，原因如下：

      1，自上世纪70年代分子技术用于基因工程之初以来，全球的科学家得出的权威报告均未发现基因工程技术与其他育种和基因改变手段相比存在任何独特或不同的风险。

      2，这些安全性结论被其他权威报告反复证实，最近的权威结论来自于英国和加拿大。

      3，过去40年中并没有与最初结论相悖的发现。基因工程作物自1996年商业化种植以来，对生态系统没有非预期效应，也没有对人类或动物健康有任何不利影响的记录。正如科学家们之前所预测的那样，它们对人类和动物健康以及生态环境的影响与常规育种技术得到的品种并没有什么不同。

      4，自上世纪90年代转基因技术的原型——重组DNA技术出现以来，分子生物学已经为我们提供了一系列前沿的基因修饰技术，包括各种用于基因编辑的工具，如锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN），尤其是精准性和可预测性更高的成簇规律间隔短回文重复（CRISPR-Cas9）技术。

      2015年7月2日，美国总统巴拉克·奥巴马政府宣布启动“引导负责（生物技术）产品监管职能的三个联邦机构（位于华盛顿的环保署EPA和农业部USDA，以及位于马里兰州的食品与药品管理局FDA）更新生物技术监管的协调框架，制定长期策略以确保监管体系迎接未来的生物技术产品，并指定专家组对生物技术产品的未来前景进行专业分析以支持上述努力。”

      该备忘录承诺“确保对产品进行的评估是风险型评估，并充分考虑现有的最先进科学技术，包括基于对特定产品及其引入环境的经验定期调整监管活动。”

      目前联邦法规机构所采取的方法与这一承诺并不相符，正因为如此，我们在此提议一个与之相符的方法。

      转基因简史

      达尔文在《物种起源》中第一次详细描述了选育过程，有人为意识的育种和选择已经对许多作物的形态学和行为学产生了深远的影响。比如，卷心菜和花椰菜属于同一物种，两者都已经与其祖先看起来完全不同了。达尔文的观察延续到今天已被新的认知所修订，即（除了受表观遗传学影响的某些性状外）植物在表现形态和行为方式上的改变都是由其DNA的变化引起的。研究这类变化，并将其与通过基因工程技术和新出现的基因组编辑技术得到的植物进行比较，可为我们提供一个用于评估基因组变化安全性的可靠基线。

      实质上，数千年来，利用越来越精细的技术对作物进行遗传改良的努力从未停止过。大部分农业作物即使不是几千年也是几百年选育出的遗传改良产品。

      比如玉米，就经历了渐增但剧烈的变化，它从起初最原始的只结几颗干瘪籽粒的大刍草变成了现在我们所看到的颗粒饱满的玉米，富含碳水化合物、油脂和蛋白质。现代的面包小麦是六倍体，来自于两次独立的杂交演变，其中第二次是二粒小麦与一个种间杂交种的野草发生的杂交，很有可能发生在古老的新月沃地一个农夫的农田里。因此，如果没有人类干涉，面包小麦是不会自己出现在自然界中的。

      当植物育种家用尽了作物自身的遗传资源（胚芽，胚乳），他们就会采用一些育种技术向栽培种中引入新的基因或等位基因，比如诱发突变和远缘杂交。

      上世纪中叶，X-射线和其他诱发突变是育种中采用的常规手段，在一定规模上用于得到一系列的遗传变化，从点突变到种间杂交种的易位；后者让染色体片段从野生种易位或整合到作物染色体上。突变育种现在一般由其他手段完成，比如电离辐射和化学突变试剂。联合国粮农组织（FAO，罗马）和国际原子能机构（IAEA，维也纳）共同维护着一个列有3000多种已知通过诱发突变得到的植物品种数据库。

      在远缘（种间和属间）杂交中，父母本植物或许足够亲和，能产生有活力的合子，但通常情况下，种间或属间不亲和的情况多有发生，胚或胚乳无法正常发育。许多这样的例子中，胚尚能通过1930年发展起来的技术在培养基中得到“挽救”。不过，即使有补救措施，父母本染色体不亲和还可能导致后代不育，这种情况下需要利用有丝分裂抑制剂如秋水仙素将染色体数目加倍。

      许多作物中含有来自于野生近缘种的杂交基因，而那些来自于大自然的亲戚们可没有安全使用历史，甚至有可能会产生毒素或致敏原。远缘杂交中，目的基因或等位基因被引入作物中—随之而来的还有数不清的其他功能未知遗传物质的改变，包括有可能改变作物杂草性或使食物具有致敏性、毒性或营养价值的基因。

      无论如何，这类“非重组DNA的转基因品种（它们应该是叫这个名字没错吧）”已经在全世界范围内被安全引入商业化栽培中，在半个多世纪的生产应用过程中并不需要入市前的法规批准。这类例子包括小麦、水稻、番茄、土豆、甜菜、南瓜、燕麦和其他几类作物的新品种。

      值得注意的是，这些努力均没有产生非预期的危害，除了某些已知有毒物质水平可预期的增加。因此，追踪记录显示，植物育种技术，哪怕是使用相对原始的技术，都是历史上最安全的技术之一。

      因此，除了加拿大，没有其他国家认为有必要颁布法律或出台政策，以监管远缘杂交或突变体。相反，当重组DNA被用来转化一个已知的、被研究的很透彻的基因——而不是上述例子中所描述的那些无数的、未知的基因——结果普遍被错误地认为是提高了独特的安全性问题，从而受到更严苛、昂贵、漫长的个案监管审查。

      法规评估的科学依据

      美国国家研究委员会于1987年得出的结论是，遗传修饰产品应当是监管重点，而不是获得这种产品所经历的过程。他们在报告中总结道，试验性田间测试的评估将以以下三点来考虑：

      1，熟悉程度：即，关于这种生物的性状以及测试环境的知识总和；

      2，如有必要，限制或控制这种生物扩散的能力；

      3，如果这种生物确实脱离了控制或限制，它产生有害效应的可能性。

      这些原则的本质是基于一个基本事实，即通过重组DNA或其他分子技术得到的遗传修饰生物并不会增加危害程度或风险级别，因此不应当据此决定其是否需要、或是在何种程度上被监管。

      作为对这些原则和其他科学分析的回应和延伸，1992年，美国国家生物技术政策委员会属下的美国国家卫生研究院（NIH，贝塞斯达，马里兰州）总结道：

      “与生物技术相关的风险并无特殊之处，它与特定产品及其用途相关，但与生产过程或所用技术本身没有关系。事实上，生物技术过程有降低风险的趋势，因为它们更精准、更可预期。如果不追求用生物技术手段解决国家难题，由此产生的健康与环境风险很有可能会比采用生物技术的风险更大”。

      最后一段非常重要，因为该报告是为数不多的进行比较风险评估，并明确意识到阻止有益技术发展需要付出多少社会成本。在过去30年中，这些成本已经很高了。

      除了遵守上述科学共识外，任何监管策略都应该考虑另外几个一般原则：

      首先，法规审查的力度应该与风险水平成正比，分清认识风险和现实风险之间的差别；

      第二，对相似的事物应该用相似的方法进行监管；

      第三，监管范畴必须合理。

      这些原则一直是经济合作与发展组织（OECD，巴黎）自1995年起制订和修订法规指导共识文件时的前提条件。它们被进一步编入世界贸易组织（WTO，瑞士日内瓦）的公共卫生与检疫保持措施中，WTO成员国均有义务遵守。如果监管范畴（即判断哪些田间试验或终产品需要接受监管审核的界线或动机）不科学，那么整个方法事实上就不可能科学。

      至少从理论上说，早期美国的政策制定者们确实纳入了这些以科学为依据的原则。1986年，美国科学技术政策局（OSTP，华盛顿）发布了“生物技术法规监管协调框架”。这一政策声明呼吁将监管动机的重点放在与风险有关的产品特征上，比如植物的杂草化倾向或毒性，而不是得到遗传改良的过程。

      这一方法几年后再次得到了肯定，1992年联邦政策声明对适当的监管“范畴”提出总体原则要求，即监管的力度和干涉性“应当基于所引入事物所产生的风险而定，不应过于强调这个生物是通过特定过程或技术而被修饰的事实”。这反应了科学界对此形成的广泛共识，即最近的遗传修饰技术本质上只是不够精准和可预测性较差的旧技术的扩展和改良。

      然而，事实上，无论是美国政府还是（除加拿大政府外的）其他任何政府都未采用这种基于风险（即基于产品本身）的监管框架。

      当前的美国监管体系

      在美国，从未为基因工程产品专门制定过法律，取而代之的是法规机构将之前已有的法律简单扩展了一下，视基因工程植物为农药、有害植物或是有毒杂草进行监管。

      美国EPA发明了一个概念“植物内置式农药（PIPs）”，其定义为“植物产生用免于害虫侵害的目标物质以及产生这些物质所需的遗传物质”，由此将基因工程作物当成农药纳入其法律管辖范畴内。所有的植物都会天然产生一些对这种或那种虫子有毒的物质，这些抗虫的性状经常会因为经典的育种过程而被增强或是引入新的抗性性状。但EPA只管那些通过重组DNA技术引入或增加的PIP性状。

      值得注意的是，约99.99%的抗虫物质天然存在于我们每天吃的食物中。如果完全没有必要去监管植物中天然存在的抗虫物质，那么为什么要对引入（或增强）的这类物质实施如此苛刻的监管呢？

      EPA的这种做法忘了考虑对人类健康或自然环境的实际或潜在新风险。为了卖出含有PIP的植物，申请人必须经历与化学杀虫剂申请相似的漫长、复杂且昂贵的审核过程。

      此外，在EPA的监管规定下，构成“杀虫剂”的物质被定义为有意图的改变，而不是目标产品中的任何固有性状。因此，任何“有意达到保护、破坏、排斥或减轻任何虫害之目的”的重组DNA介导的修饰都被视为杀虫物质，不论它是否对人类、非靶标生物或环境有潜在的危害。这种方法执行的结果就是EPA要求以分子技术修饰的作物种子需要按照杀虫剂来监管，并被贴上农药的标签表明其转基因的DNA是杀虫有效成分。

      为种子贴上农药标签会产生其他一些非预期的后果。比如，如果EPA不改用更合理的标签和配送程序，苗圃管理人可能会不愿意出售被标注为农药的李树，或是将自己注册成农药生产机构（来源于R. Scorza的自媒体内容）。在南美冬季制种田中生产的玉米种子运送到美国用于春季播种，可能会因为没有适当的“农药和食品入境许可”而遭到海关拒绝。2013年2月，先锋公司的Hi-Bred（现在更名为杜邦先锋公司，位于爱荷华州约翰斯顿市）在740公吨种子被扣留在边境后缴纳了3.4万美元的罚款，因为该公司未能出示适用的“农药和食品入境许可”。最近，先锋公司又因文件不规范而不得不接受了4.25万美元的民事处罚。

      USDA的动植物检疫局（APHIS）发明了相似的生硬规定。APHIS在被视为“植物有害生物”的植物及其他生物的进境和州际运输方面具有长期监管经验，这里的“植物有害生物”定义为“任何能够直接或间接对植物或植物产品产生伤害、导致其损伤或导致病害的生物体”。这种方法本质上是二元的：研究人员想要引入大田的植物或其他任何生物都在植物有害生物的禁种目录中，并因此需要通知或许可—或者是得到豁免权。这种看似明确实则有名无实的风险评估方式，其前提假设是要求按照个案分析原则进行政府机构审核的生物都被归于风险增强组—即那些真正会对植物造成伤害或损伤的生物—与不被认为是“植物有害生物”的那些相比。

      但是，虽然完整病原体或其他有害生物对农业有潜在危害是显而易见的事实，科学发展到今天，我们没有什么理由声称来自有害生物的任何基因或是DNA序列具有同样的不良效应。可惜，上世纪80年代APHIS扩展植物有害生物概念时，这还不是个普遍共识，APHIS将利用重组DNA技术插入得到的基因工程植物都归为植物有害生物之类，哪怕其中只有一点点来自名录中植物有害生物DNA片段。法规制定者还发明了一个新的类别来涵盖这类作物：“受管制物品”。具有讽刺意味的是，现在我们知道所有作物或多或少都天然地含有来自植物病源体的序列。

      过去30以来，美国几乎所有基因工程植物的田间实验都会得到土壤农杆菌中转移DNA（T-DNA）来源序列或是源自花椰菜花叶病毒（CaMV）的35S启动子序列，这两种生物都在植物有害生物名录中。因此，从本质上说，每一株基因工程植物，即使它的潜在风险显然是可以忽略不计的，都需要经历审核过程以排除病原菌来源序列是否有将遗传修饰植物转变成植物有害生物的潜在风险，即使从科学角度看，这种事情根本不可能发生。

      即使经重组DNA修饰的植物中不含有来源于动物或植物有害生物名录的DNA序列，APHIS也考虑将这类重组生物作为“有毒杂草”进行监管，其广义上的定义为“任何能够直接或间接对作物——牲畜、家禽或其他农产品、灌溉、航海、美国天然资源、公共健康或环境产生伤害或导致其损伤的植物或植物产品”。

      与动植物有害生物一样，有毒杂草的种植通常也需服从许可、受严苛控制或被彻底禁止。由于有毒的特性与杀虫性相比，更加不由转入的那一点点DNA片段控制，因此，通过声称GMO是有毒杂草并由此进行监管令APHIS当前的法规缺陷进一步恶化。

      近些年来，不使用土壤农杆菌T-DNA、CaMV启动子或是其他来自植物有害生物DNA序列的基因工程植物数量不断增加，因此脱离了植物有害生物类别的监管范畴。于是批评声四起，对APHIS监管方法中这种“漏洞”以及基因工程作物逃离有意义监管可能产生的危害提出警告，即使大部分这类产品仍然还归EPA和/或FDA监管。

      另一些人则注意到了这个监管体系自身带来的矛盾，他们称之为已经“过时了，并且是新型农业产品发展的绊脚石”，并呼吁对现有的法规框架进行重新评估，以卡马乔等人所描述的方法为范本开发一个“基于科学的新体系”——即我们在此所支持的观点。

      上文中我们提到的奥巴马政府对生物技术法规的重新审视提借了一个机会来进行一些必要的改变。然而，这些必要的改变必须朝着缩小覆盖范围和减轻法规负担的方向进行。否则，法规体系会在背离科学和农业创新的道路上越走越远。

      对于基因工程（或其他）植物来源的食物，FDA不要求上市前的强制审核和批准程序列，但是，它确实创造出了以“自愿”咨询之名对来源于基因工程作物的新食品进行实质批准的要求。FDA“要求”基因工程作物的研发者与该机构讨论，这些作物的食品是否与未经修饰的常规作物“实质等同”。如果它们是实质等同的，那么FDA认为它们与其非基因工程同类作物一样安全。

      在得知FDA具有对任何被认为不安全的食物中止贸易的权利后，基因工程作物的研发者们每开发一个产品都不得不向FDA征询意见，为每一个新产品的安全性以及与未经修饰参照食品之间的营养成分等同性都生成大量的评价资料。无一例外，这个机构对目前为止批准产品所下的结论全部都是“实质等同”（http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/?set=Biocon）。

      然而，即使对那些风险可忽略不计的产品，有些审核还是会毫无必要地拖延：比如，用34个月的时间审查抗褐变北极苹果（其中只是几个苹果自身的基因发生了一点重排，包括正义链方向上受CaMV启动子调控的苹果多酚氧化酶基因PPO2、GPO3、APO5和pSR7），以及用12个月的时间审核低天冬酰胺的抗褐变Innate土豆（其中含有土豆天冬酰胺合成酶1基因Asn1和Ppo5基因这两段重复反向片段，以及土豆磷酸化酶L基因PhL和R1基因的反向重复片段）。

      基于“转化事件”的监管

      基因工程植物被贴上的标签是“有意图的改变”—比如引入抗除草剂或抗病毒性状—这些是需要特别进行安全性测试的。大部分基因工程转化事件表达一个蛋白质或是其他代谢物，可以进行致敏性和毒性的测试。这些方法已经很完善并被广泛接受，此处将不再赘述。

      即使引入的是之前已经被评估过许多次的基因，目前的法规审查依然针对单个“转化事件”进行，其假设前提是DNA向基因组的物理插入过程本身具有危害或是干扰内源基因正常功能的非预期效应。数据表明，这类非预期的改变大部分与性状本身无关。

      因此，每一次，当某个基因被引入植物中，法规监管当局就认为产生了新的“转化事件”——即使一个转化载体在同一物种不同植株中的多次插入。就像传统育种家常常会对试验田中成百上千个遗传变异株进行测试以选出最佳的植株个体用于商业化开发，转基因也需要在实验室中先得到即使不是上千也是上百个独特的转化事件植株，然后选出一个或很少的几个转化事件用于进一步商业化开发（“优选转化事件”）。但是，因为每一个这种转化事件在法规程序、田间试验和市场准入中都被视为一个特殊的个体产品，所以其中任何一个都需要单独准备数据资料，然后得到一个独特的法规批准。

      越来越多的经验表明，这类法规要求应该退出历史舞台。Weber等人在一篇综述中总结道：可能由基因工程操作引起的非预期的DNA水平改变与植物基因组中天然发生的改变并没有什么区别。这一发现随后被Schnell等人的综述文章证实。同样的，Steiner等人观察到，从未发现过常规育种过程中会自发产生除了已知在属水平上有毒的物质之外的新毒素蛋白。

      这些发现与1989年国家研究委员会分析中的预期情况相符：“性状相似的情况下，通过分子和细胞方法进行修饰的作物应该与那些通过常规遗传操作得到的作物所带来的风险并没有什么不同，由于分子方法特异性更高，人们对引入植物中的性状会更加了解。”

      在利用传统技术（分子技术之前）得到的成百上千个植物品种的田间测试中，只有极少量（两三例）的植物显示出对环境、人类健康或食品安全具有明显危害。Steiner等人列出了这些特例，它们均与已知对作物有毒的物质有关，而不是新出现的未知毒素，因此是可预期的。此外，这些作物所带来的损伤都是很轻微的，比如胃疼或皮肤红疹。必须强调的是，所有这些都是常规育种的结果，而非用重组DNA技术或基因编辑技术得到的遗传修饰作物。

      这就是为什么已经含有相对高水平毒素的植物新品种（如土豆）通常都需要进行分析以确保潜在有害物质的水平处于安全可接受范围内，无论这个品种是通过哪种技术得到的。（许多食物，包括甘草和肉豆蔻，通常都含有高水平有毒的物质，但在我们日常食用剂量下非常安全。另外一些如芸豆和木薯含有的毒素在有害水平，但可通过适当的烹饪方法变性。）

      澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）将关注点从常规育种转向分子育种，一种2006年开发的转基因豌豆产品引起了公众对致敏性的顾虑。但2006年事件起因于它是预期改变而不是插入遗传物质引起的非预期效应。育种家们对此进行了适当的测试，随后撤回了这个豌豆的申请。

      因此，2006 CSIRO事件并不能用来支持对转化事件进行监管以防任何非预期效应，随后的研究表明，该转基因豌豆的申请撤回或许是完全没有必要的。

      与其他植物育种方式一样，重组DNA遗传修饰作物的研发者们通常要筛选成百上千个植株，从中找出最佳表现性状作为商业开发的候选。据Bradford等人观察，“常规育种程序通常在很大的表现性状变异范围中进行群体性评估，而转基因程序的变异范围则小很多。”因此，并没有科学证据支持对重组DNA或基因编辑技术得到的作物进行转化事件特异性的监管。

      USDA监管方也意识到了这一事实，即转化事件特异性的监管总的来说毫无依据，他们表示，更快速的法规进程可扩展至“相似”作物的解除监管决议。不过，至2015年7月31日时，在USDA网站上列出的当前等待状态中的116项解除监管决议中，USDA只使用了18次“扩展”程序。并且，自2006年起，仅有3例被成功“扩展”，有一部分是因为公司在申请解除监管状态时要遵从国外市场的法规要求，而很多国家在批准之前都要求获得产地国的完全批准。

      自USDA第一次批准基因工程作物的解除监管状态至今的24年中，对特定作物中特定性状的信息资料已经大量积累，并已经很好地证实，目前已经获得批准的各种作物-基因组合都不具有植物有害生物或有毒杂草的风险。因此，USDA最近关于正在审核扩展批准程序的声明非常鼓舞人心。APHIS审核将通过从已解除监管作物扩展至足够熟悉作物来扩展决议，有助于减轻法规负担。然而，APHIS这一修订举措仅能让法规负担减轻一点点，三点原因如下。

      首先，APHIS并没有针对足够熟悉的作物创建一个豁免类别，而是使用了现有法规中340.6(e)项来减少对足够熟悉作物的审核。

      第二，继续使用当前管辖权，APHIS明确表示，每一次解除监管状态的扩展都是触发国家环境政策法（NEPA）相关条件的“重大联邦行动”。

      第三，虽然给出已解除状态扩展的简化法规审核指南，APHIS远未达到基本的法规改革要求（比如，如本文中提到的分级风险分析）。

      无论如何，在某些观察家看来，APHIS在近些年做出的决议似乎并不是由以科学风险评估为基础，以及时完成批准的紧迫感促成的，而是出于USDA法律顾问办公室（USDA-OGC）强加的为保障在国家环境政策法监督下无滥用、扰乱程序的诉讼而准备书面记录的需求。GMO的批准甚至会受到NEPA的重视，这也突显出了另一个急需进行法规改革的时机已经成熟的理由。

      作者：

      Greg Conko，竞争企业协会执行官；

      Drew L. Kershen，俄克拉荷马大学法学院；

      Henry I. Miller（通讯作者） ，斯坦福大学胡佛研究所；

      Wayne A. Parrott，佐治亚大学植物育种遗传与基因组学研究所

      作者：头条号 / 基因农业网

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